一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
 
一、前言
本指導(dǎo)原則系對一次性使用透析器產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，旨在提高注冊申報資料質(zhì)量及技術(shù)審評效率。 申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。申請人/生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。
本指導(dǎo)原則是該類產(chǎn)品注冊申報資料一般性要求，注冊申報資料可依據(jù)產(chǎn)品自身特點有所側(cè)重。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于直接采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》及部分采用本標(biāo)準(zhǔn)的透析器類產(chǎn)品，包括傳統(tǒng)透析器和高通量（超濾系數(shù)大于20ml/mmHg.h）透析器。
三、基本要求
（一）產(chǎn)品的技術(shù)報告
產(chǎn)品的技術(shù)報告應(yīng)系統(tǒng)地論述申報產(chǎn)品的研究、設(shè)計、開發(fā)過程。提供申報產(chǎn)品的用途、技術(shù)特征、產(chǎn)品的設(shè)計、工藝方案及有效性驗證、安全性評價、標(biāo)準(zhǔn)的制訂及依據(jù)等技術(shù)資料。
1、原材料
(1)材料組成
應(yīng)明確產(chǎn)品各部分組成材料（包括透析膜、外殼、封口膠、粘合劑、端蓋、密封圈等）的化學(xué)名稱、分子量、型號（或級別）等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡量選擇有相關(guān)醫(yī)學(xué)應(yīng)用史的原材料，同時提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明。
(2)材料特性
包括各種原材料的物理、化學(xué)特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生物學(xué)評價資料及相關(guān)研究報告。原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素，建議提供申報產(chǎn)品原材料完整配方（包括增塑劑、添加劑和著色劑等）。
2、產(chǎn)品的生物學(xué)評價
產(chǎn)品的生物學(xué)評價應(yīng)參照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（應(yīng)考慮累計作用時間），生物學(xué)評價應(yīng)包括下列項目：
(1)細(xì)胞毒性；
(2)致敏；
(3)刺激或皮內(nèi)反應(yīng)；
(4)全身急性毒性 ；
(5)遺傳毒性；
(6)血液相容性 ；
(7)亞慢性毒性；
(8)植入；
(9)可瀝濾物化學(xué)分析；
(10)附加試驗：慢性毒性、致癌性。
3、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成
申報資料應(yīng)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖，標(biāo)明各部分結(jié)構(gòu)，明確不同型號產(chǎn)品之間的區(qū)別。其中透析膜的結(jié)構(gòu)是決定產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)，包括：
(1)膜面積的大�。�
(2)纖維數(shù)量；
(3)纖維內(nèi)徑；
(4)纖維壁厚；
(5)孔徑范圍、孔隙率等。
另外，透析膜若有其他特性，如對某些蛋白因子的特異性作用等也應(yīng)詳細(xì)闡明，上述指標(biāo)應(yīng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)及電鏡圖片支持。
4、性能測試
透析器性能的描述及測試應(yīng)包括：
(1)密合性；
(2)接口類型；
(3)清除率；
(4)超濾率；
(5)壓力降；
(6)預(yù)充血容量等。
清除率和超濾率是透析器的兩個主要功能參數(shù)，也是評價透析器質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。常用尿素、肌酐、磷酸鹽、維生素B12的清除率作為評價透析器濾除性能的指標(biāo)，對于高通量透析器還應(yīng)提供β2微球蛋白的清除率性能測試或臨床評估資料，超濾率（ml/h）是評價透析器對水清除能力的指標(biāo)。需要注意的是上述指標(biāo)的試驗條件應(yīng)明確，清除率試驗應(yīng)覆蓋生產(chǎn)廠規(guī)定的血液流速和透析液流速范圍，超濾率試驗應(yīng)覆蓋生產(chǎn)廠規(guī)定的跨膜壓和血液流速的范圍。
注冊檢驗產(chǎn)品型號應(yīng)是能代表申報產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。對于膜材料和膜結(jié)構(gòu)相同的同一注冊單元不同膜面積產(chǎn)品，應(yīng)選擇不同膜面積（<1.4m²,1.4m²-2.0m²,>2.0m²）產(chǎn)品進(jìn)行物理性能的注冊檢驗；檢測產(chǎn)品具有代表性的說明應(yīng)從產(chǎn)品的材料、工藝、結(jié)構(gòu)及適用范圍等方面進(jìn)行論述，而非產(chǎn)量最大的型號。
標(biāo)準(zhǔn)YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析濾過器和血液濃縮器》中溶質(zhì)清除率、超濾率應(yīng)采用國際通用的表述方式，與1991年版標(biāo)準(zhǔn)比較其測試條件發(fā)生了改變。上述指標(biāo)的確定應(yīng)由相應(yīng)的試驗方法作為支持，也可采用標(biāo)準(zhǔn)的試驗方法，試驗條件應(yīng)盡可能模擬臨床使用條件。
5、滅菌
滅菌方法及滅菌過程的確認(rèn)與常規(guī)控制要求可參見GB 18278《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制要求 工業(yè)濕熱滅菌》、GB 18279《醫(yī)療器械 環(huán)氧乙烷滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制》、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制要求 輻射滅菌》。無菌器械一般都要求符合10^-6的無菌保證水平(SAL)。遞交材料應(yīng)該包括以下信息：
(1)滅菌方法 ；
(2)驗證方法和無菌保證水平（SAL）；
(3)描述保證方法 ；
(4)輻照劑量；
(5)環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷及2-氯乙醇?xì)埩袅?；
(6)熱原相關(guān)信息；
滅菌方法的選擇必須充分考慮滅菌對材料性能的影響以及可能帶來的危害作用。滅菌方法應(yīng)與包裝材料相適應(yīng)，不同的滅菌方法對包裝材料的要求不同，如環(huán)氧乙烷滅菌，包裝既要能阻菌，又要能通氣，又如用γ射線滅菌產(chǎn)品應(yīng)考慮射線輻照耐受性。
滅菌條件的選擇對于滅菌效果也有非常重要的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供確定的滅菌方法和詳細(xì)的滅菌條件、程序步驟。
6、有效期的確定
有效期應(yīng)根據(jù)透析器產(chǎn)品在實時儲存條件或加速試驗條件下的試驗數(shù)據(jù)確定，試驗項目包括：
(1)應(yīng)用性能測試；
(2)生物相容性試驗；
(3)包裝完整性檢查 。
（二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T 0316-2003《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害和由功能失效、維護(hù)不周及老化引起的危害等分析及相應(yīng)的防范措施，剩余風(fēng)險評價等。風(fēng)險分析報告內(nèi)容應(yīng)完整，至少包括①風(fēng)險管理過程；②管理體系與相關(guān)人員素質(zhì)；③安全風(fēng)險分析：產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)，材料的選擇與使用，產(chǎn)品制造過程，保管與運輸，使用過程，風(fēng)險的最大危害與分析等；④風(fēng)險的評估：危險的嚴(yán)重水平、風(fēng)險可接受性等相關(guān)內(nèi)容。
1、申報產(chǎn)品風(fēng)險分析應(yīng)包括產(chǎn)品工藝控制的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究資料。如生產(chǎn)工藝使用粘合劑、溶劑、制孔劑等對人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供其毒性及殘留量驗證情況等評價資料。
2、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評價也是重要評估項目。如透析首次使用綜合癥的發(fā)生就和滅菌后殘留的環(huán)氧乙烷密切相關(guān)，不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進(jìn)行生物學(xué)評價。環(huán)氧乙烷殘留量的控制可參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》。
3、熱原反應(yīng)是透析器嚴(yán)重的不良事件之一。熱原是用滅菌的方法無法消除的，除內(nèi)毒素外還存在其它可引起熱原反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，因此必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品，進(jìn)行熱原檢測時宜用兔法進(jìn)行檢測，而不應(yīng)僅依賴檢測內(nèi)毒素來判定潛在熱原反應(yīng)的大小。
（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)
注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)控特征確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)要求，可直接引用或部分采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《YY0053  心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》，制定注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)適用條款和說明書中產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)描述。對于不適用項目應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中予以說明，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。
（四）產(chǎn)品的臨床資料
臨床試驗資料應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供，另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：
    1．試驗方案
(1)試驗對象應(yīng)具有代表性，對入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有詳細(xì)說明。
①入選標(biāo)準(zhǔn)：試驗對象應(yīng)具有代表性，試驗對象的選擇原則上應(yīng)為透析穩(wěn)定的慢性腎衰竭成年患者，標(biāo)明年齡、性別、原發(fā)病、特殊要求等。
②排除標(biāo)準(zhǔn)：如試驗對象伴有嚴(yán)重貧血，感染，腫瘤，活動出血，嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病，精神異�；虿∏椴环�(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗的情況，如產(chǎn)品有風(fēng)險、對患者有傷害或影響療效。
(2)如采用對照組，一般應(yīng)選擇透析參數(shù)和膜材料相似的透析器，試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察及術(shù)后隨訪時間應(yīng)一致，對照組與試驗組應(yīng)按隨機原則分配；如采用標(biāo)準(zhǔn)對照，應(yīng)選擇行業(yè)公認(rèn)臨床指標(biāo)。
(3)采用多中心研究時各中心方案應(yīng)一致。
(4)足夠的樣本量，符合統(tǒng)計學(xué)要求，統(tǒng)計分析應(yīng)以例為單位，采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件。
(5)臨床型號應(yīng)選擇透析器膜面積小于1.5m² 、大于1.5m² 的型號分別進(jìn)行臨床試驗。
(6)評價指標(biāo)
①一般指標(biāo)：血常規(guī)。
②生化指標(biāo)：血漿肌酐、尿素氮、鉀、鈉、鈣、氯、磷、二氧化碳分壓（PCO_2）、白蛋白、球蛋白、C-反應(yīng)蛋白、β2-MG（高通量透析器）。
③主要評價指標(biāo)：透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。
④次要評價指標(biāo)：整體透析肌酐、尿素氮清除率、尿素下降率（URR）、超濾率、血磷、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血氣（透析開始和15min）、產(chǎn)品順應(yīng)性。
⑤生物相容性試驗：透析開始后15min白細(xì)胞、血小板下降率。
 (7)評價方法
①超濾率：
超濾率（ml/h）=總除水量（ml）/治療時間(h)
②透析溶質(zhì)清除率：
                         
在公式中，和采用的濃度單位相同。公式中：
是指血液透析器或血液透析濾過器血液入口的溶液濃度；
是指血液透析器或血液透析濾過器血液出口的溶液濃度；
是指產(chǎn)品入口端的血液流率；
是指濾過液流率（超濾率）。
注：平穩(wěn)透析60min，固定工作狀態(tài)下血流量和透析液流量（通常設(shè)置超濾率0或者10ml/min）,同時從透析器動靜脈端抽血，檢測肌酐、BNU、β2-MG，計算清除率。
③透析溶質(zhì)下降率：
透析溶質(zhì)下降率＝1－(透析后血濃度／透析前血濃度)％。
注：測定下降率時，在透析開始和結(jié)束時抽血，停止超濾，血流量先減至100ml/min后，停泵立刻從患者體內(nèi)抽血。
(8)臨床試驗記錄應(yīng)準(zhǔn)確詳盡，包括產(chǎn)品名稱及其配套設(shè)備、治療程序、操作方法、使用的藥物或試劑、肝素用量、治療參數(shù)（血流量、透析液流量、跨膜壓、除水量、治療時間）的設(shè)定、觀察指標(biāo)、取樣時間與方式、副反應(yīng)及處理預(yù)案、試驗過程實時記錄、結(jié)束時處理、不良事件及處理措施等相關(guān)內(nèi)容。
(9)副反應(yīng)及處理預(yù)案包括（預(yù)計本試驗中可能出現(xiàn)的副反應(yīng)及如何處理）：
①低血壓（處理預(yù)案）；
②過敏反應(yīng)（處理預(yù)案）；
③發(fā)燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等（處理預(yù)案）；
④溶血（處理預(yù)案）；
⑤出血（處理預(yù)案）；
⑥空氣栓塞（處理預(yù)案）；
⑦破膜漏血（處理預(yù)案）；
⑧其他意外（處理預(yù)案）。
(10)觀察指標(biāo)包括：
①生命體征：血壓、脈搏、體溫、心率；
②患者一般狀態(tài)：患者自我感覺、首次使用綜合癥及體征變化；
③與使用透析器相關(guān)的數(shù)據(jù)變化；
④與透析器功能相關(guān)的實驗室參數(shù)。
2．臨床試驗報告
(1)臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致。
(2)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。
(3)提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
(4)報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。
（五）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識
1．產(chǎn)品標(biāo)志
產(chǎn)品上的標(biāo)志至少應(yīng)有下列信息：
(1)生產(chǎn)廠名稱；
(2)產(chǎn)品名稱；
(3)產(chǎn)品規(guī)格型號或生產(chǎn)廠器件識別代碼；
(4)生產(chǎn)批號；
(5)如適用，血液及透析液流向的標(biāo)識；
(6)最大跨膜壓；
(7)有效期；
(8)滅菌方式；
(9)一次性使用的說明。
2．單包裝上的標(biāo)志
可在單包裝上或透過單包裝看到至少應(yīng)有下列信息：
(1)生產(chǎn)廠名稱及地址。
(2)產(chǎn)品名稱。
(3)產(chǎn)品規(guī)格型號或生產(chǎn)廠器件識別代碼。
(4)生產(chǎn)批號。
(5)無菌和無熱原的聲明，可有三種可能性。
①整個產(chǎn)品包裝為無菌和無熱原；
②液體通道（血液和透析液）為無菌和無熱原；
③只是血液通道無菌和無熱原。
(6)滅菌方式。
(7)有效期。
(8)一次性使用的說明。
(9)應(yīng)有“使用前請閱讀使用說明書”的文字說明。
(10)如適用，應(yīng)有針對超濾控制裝置要求的說明。
3．外包裝上的標(biāo)志
外包裝上應(yīng)至少有下列信息：
(1)生產(chǎn)廠名稱及地址；
(2)產(chǎn)品名稱，外包裝中有產(chǎn)品目錄及數(shù)量的描述；
(3)產(chǎn)品規(guī)格型號或生產(chǎn)廠器件識別代碼；
(4)生產(chǎn)批號；
(5)無菌及無熱原的聲明；
(6)關(guān)于處理及貯存的警示及說明；
(7)有效期；
(8)如適用，應(yīng)有針對超濾控制裝置的要求的說明。
4．隨機文件
每個外包裝至少應(yīng)提供下列信息：
(1)生產(chǎn)廠名稱及地址。
(2)產(chǎn)品名稱。
(3)使用說明書。
①隨生產(chǎn)廠提供的使用指南（如適用）中關(guān)于配套設(shè)備的說明；
②體外循環(huán)血液管路的連接位置（如適用）及透析管道連接的位置；
③血液透析、血液透析濾過操作步驟中推薦性關(guān)于預(yù)充、沖洗和終止的說明；
④關(guān)于血液流向的說明（如適用）；
⑤典型的連接示意圖；
⑥關(guān)于抗凝措施和按醫(yī)囑的說明；
⑦一些配套設(shè)備的細(xì)節(jié)要求。
(4)注意事項與警告：
①壓力限制；
②企業(yè)推薦的透析液流速限制（只針對血液透析器和血液透析濾過器）；
③企業(yè)推薦的血液流速限制；
④推薦使用前沖洗產(chǎn)品的介紹；
⑤需要專門設(shè)備的說明；
⑥已知不良事件一覽表；
⑦一般或特殊禁忌一覽表，諸如“建議不用于兒科”，“無除氣的透析液供應(yīng)系統(tǒng)不得使用”；
⑧關(guān)于器件在低于某些流率或低于某種壓力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用時，性能會削弱的警告和禁忌。
(5)產(chǎn)品規(guī)格型號或生產(chǎn)廠器件識別代碼。
(6)無菌及無熱原的聲明，滅菌方式。
(7)一次性使用的聲明。
(8)應(yīng)包含及指示產(chǎn)品的性能參數(shù)。對于新產(chǎn)品，透析器的性能參數(shù)應(yīng)包括有效膜面積，清除率，篩選系數(shù)、超濾率、透析液和血液側(cè)壓力降和血室容量，性能參數(shù)應(yīng)包括或提及：
①如適用，說明體外測定的結(jié)果很可能不同于體內(nèi)測定的結(jié)果，應(yīng)估計其數(shù)值的差異；
②如適用，說明性能會隨觀察時間的長短而變化；
③用于確定性能特性的各種試驗方法。
(9)膜的通用名（如適用）和商品名，膜的通用名應(yīng)包括膜材料的完整的化學(xué)名稱。
(10)產(chǎn)品的通用描述。這類信息應(yīng)包括產(chǎn)品的特有的特征，如濾過液流率需要特殊專門的控制器或透析液中泡沫的副作用。
(11)推薦的與透析液接口或濾過液接口的連接器。
(12)對血液管道接頭如何與產(chǎn)品連接在一起應(yīng)規(guī)定型號。
(13)產(chǎn)品中直接或間接與血液接觸的結(jié)構(gòu)材料的通用名稱。
此外，為全面、完整闡述透析器產(chǎn)品功能結(jié)構(gòu)特性，YY 0466《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號》中的符號也可以采用。
四、名詞解釋
1.血液透析：將血液引出體外，主要通過透析器半透膜的彌散作用，糾正患者血液中溶質(zhì)失衡的方法。
２.多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗。
五、參考文獻(xiàn)
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7. YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》
8. Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers

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